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四虎影视无码永久免费但它可通过平直与RPA采集而被召募

发布日期:2022-04-25 11:48    点击次数:200

四虎影视无码永久免费但它可通过平直与RPA采集而被召募

在3个DDR激酶中,DNA-PK和ATM主要被DNA的双链断裂(DSB)激活,而ATR主要被各式单链挫伤激活,参与多种DNA挫伤的栽种,关于复制细胞的生计能力至关进军。

ATR的全称是ATM和Rad3关连激酶(ATM and Rad3 related)。Rad3是一种酵母卵白,与ATM卵白相同。rad3突变体对电离放射敏锐,并流露搜检点残障。ATR是其在人体中的对应基因,1996年被克隆。

ATR通过其伴侣卵白ATRIP被召募到笼罩有复制卵白A(RPA)的挫伤区域。RPA是真核生物的单链DNA采集卵白,挫伤处的单链DNA(ssDNA)被RPA包围后会召募ATR-ATRIP复合物。

RPA-ssDNA是许多DNA栽种路线的进军结构。除了HR外,RPA-ssDNA还参与核苷酸切除栽种,错配栽种,碱基切除栽种和复制叉重启。ATR-ATRIP识别RPA-ssDNA的能力使其在感知DNA挫伤和复制压力方面杰出进军。

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ATR的多方法激活。Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013

ATR的激活是一个复杂的多方法进程,包括ATR的自磷酸化,Rad17-Rfc2-5召募到ssDNA和dsDNA之间的邻接处,装载Rad9-Rad1-Hus1(9-1-1)搜检点钳以及召募TopBP1等。

TopBP1(DNA topoisomerase 2 binding protein 1)具有刺激ATR激酶活性的ATR激活域,激活域的失活突变对哺乳动物细胞是致命的。另一种ATR激活卵白ETAA1含有与TopBP1近似的ATR激活域,但它可通过平直与RPA采集而被召募,可能崇拜不同类型的挫伤。

ATR的激活导致多种卑鄙靶标,如CHK1、SMC-1、ATM和p21等的磷酸化。其中CHK1是最为进军的一个分子,它不错调控Cdc25A、RAD51、p53和DNA-PK等分子,调控多种细胞进程。

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ATR召募与CHK1激活。Mol Cell. 2017

CHK1促进CDC25A的卵白酶体降解,不错裁汰CDK(细胞周期卵白依赖性激酶)活性,禁绝细胞周期进度,为DNA栽种争取工夫。CHK1还通过BRCA1、BRCA2和RAD51的磷酸化促进HR(同源重组),通过DNA-PK的磷酸化促进NHEJ等。

CHK1和CHK2都不错通过p53调控细胞周期和凋亡,这是ATM和ATR路线的交叉点之一。其实二者有好多crosstalk,组成了复杂的调控网罗。

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DDR信号网罗。Pharmacol Ther. 2014

ATM和ATR都可交流细胞的代谢重编程。有询查标明,久久亚州ATM可通过交流限速酶6-磷酸葡萄糖磷酸脱氢酶(G6PD)来激活PPP,以提供满盈的NADPH和5-磷酸核糖。ATR可促进核糖核苷酸规复酶亚基RRM2在转录和翻译后水平上的上调,从而加多脱氧核糖核苷酸的供应。

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DNA挫伤栽种中触及的主要代谢路线。Front Oncol. 2018

关于无数调控进程来说,为了大致实时驱动与罢手,磷酸化响应必须是可逆的,是以需要一系列相应的激酶和磷酸酶。DDR亦然这么,激酶与磷酸酶的协同作用共同防守细胞对DNA挫伤的合理当付。

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参与DNA挫伤响应的磷酸酶。Int J Mol Sci. 2020

NER(核苷酸切除栽种)用于栽种大片断的DNA挫伤。BER(碱基切除栽种)可栽种个别碱基的挫伤。这两种栽种往日统称为切除栽种,都是由特异的核酸内切酶识别DNA的挫伤部位,在其近邻将DNA单链切开,再由外切酶将挫伤链切除,由团员酶以美满链为模板进行栽种合成,终末由邻接酶封口。

二者的主要别离在于识别挫伤的卵白不同。BER针对DNA中因氧化,甲基化等化学修饰而损坏的单个碱基,是以第一步需要糖苷酶识别并堵截挫伤碱基酿成的N-糖苷键,如8-氧代鸟嘌呤-DNA糖苷酶(OGG1),3-甲基腺嘌呤-DNA糖苷酶(MPG)或核酸内切酶VIII-like 1(NEIL1)等。

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BER进程。Nucleic Acids Res. 2013

在NER中,DNA挫伤采集卵白2(DDB2,p48)与DDB1酿成复合物,不错识别UV交流的环丁烷嘧啶二聚体(CPD)。XPC和hRad23B酿成的二聚体可识别紫外线交流的6-4PP(另一种嘧啶二聚体)。RPA-XPA复合体识别6-4PP暖热铂挫伤等。

BER的第二步是用AP(apurinic/apyrimidinic,缺嘌呤或缺嘧啶)核酸内切酶来切开照旧切除了荒诞碱基的DNA链,然后用DNA团员酶β填补缺口等。巧合会发生链取代响应,称为long-patch BER,而前者称为short-patch BER。长补丁路线还触及侧翼核酸内切酶(flap endonuclease 1,FEN1)和PCNA(复制体上的滑动钳)等因子。

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NER进程。Nucleic Acids Res. 2013

NER的切除进程愈加复杂,需要在挫伤部位两侧切口,触及转录因子TFIIH和一系列着色性干皮病(XP)卵白。XP是一种常染色体隐性遗传病,导致皮肤干燥,有色素从容,易患皮肤癌。

与该疾病关连的遗传残障至少有八种,导致不同形势的XP,即XPA(XPA基因),XPB(ERCC3基因),XPC(XPC基因),XPD(ERCC2基因),XPE(DDB2)基因),XPF(ERCC4基因),XPG(ERCC5基因)和XPV(POLH基因)。XPA-XPG参与核苷酸切除栽种(NER),而XPV编码参与前导链中受损DNA复制的DNA团员酶。

NER和BER进程中的好多卵白不错被DDR交流,如p53、BRCA1不错上调DDB2、XPC、PCNA、FEN1等的抒发。

还有一类称为平直逆转(DR)的栽种,不错逆转某些形势的碱基挫伤,而无需切除碱基。举例光回生酶可被可见光(300-600 nm)激活,意见由于紫外线照耀而酿成的嘧啶二聚体。此酶平淡存在,但人体只存在于淋巴细胞和皮肤成纤维细胞,且是次要栽种方法。

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线粒体DNA的栽种。Oxid Med Cell Longev. 2012

线粒体DNA也需要栽种。由于线粒体DNA与线粒体内膜杰出接近,是以比核DNA更容易遭逢氧化挫伤。现已发当今线粒体中存在BER和MMR进程。

参考文件:

Alexandre Maréchal, et al. DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013 Sep 1;5(9):a012716.

Andrew N Blackford, et al. ATM, ATR, and DNA-PK: The Trinity at the Heart of the DNA Damage Response. Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.

Prithviraj Bose, et al. Histone deacetylase inhibitor (HDACI) mechanisms of action: emerging insights. Pharmacol Ther. 2014 Sep;143(3):323-36.

Marc-Olivier Turgeon, et al. DNA Damage, Repair, and Cancer Metabolism. Front Oncol. 2018 Feb 5;8:15.

Adrián Campos, et al. Cell Cycle and DNA Repair Regulation in the Damage Response: Protein Phosphatases Take Over the Reins. Int J Mol Sci. 2020 Jan 10;21(2):446.

Markus Christmann, et al. Transcriptional regulation of human DNA repair genes following genotoxic stress: trigger mechanisms, inducible responses and genotoxic adaptation. Nucleic Acids Res. 2013 Oct;41(18):8403-20.

Ricardo Gredilla四虎影视无码永久免费, et al. Nuclear and mitochondrial DNA repair in selected eukaryotic aging model systems. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:282438.

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